今天我们来介绍下TIMPs家族。

（一） TIMPs基本情况

      TIMPs是一种内源性蛋白酶抑制剂，与基质金属蛋白酶（MMPs）以1:1结合形成复合物，调控MMPs的活化或功能。

      人类中有4个TIMPs。TIMP-1于1981年纯化，TIMP-2于1990年被克隆，TIMP-3于1992年被克隆，TIMP-4于1996被鉴定。由184到194个氨基酸组成。分为N端和C端结构域，每个结构域都有三个二硫键。N末端结构域有时被称为“抑制结构域”，因为单独这个结构域也能够抑制MMPs。然而，完整TIMP与MMPs的相互作用跨越两个结构域，可产生高一个数量级的抑制作用。四种人类TIMP都能够抑制大多数MMP，尽管其亲和力谱跨越多个数量级（Table 1）。其中最强的相互作用，包括TIMP‐2/MMP‐2和TIMP‐1/MMP‐9的相互作用，不仅涉及到MMP的催化结构域，还涉及MMP另一个结构域PEX。

      TIMP-1和TIMP-3是糖蛋白，而TIMP-2和TIMP-4不含碳水化合物。TIMP-1、TIMP-2和TIMP-4是分泌性蛋白，而TIMP-3是膜结合型。

（二） TIMPs调节MMP的功能和活化

      TIMPs与活性或潜伏性MMPs形成非共价复合物，抑制其活性和/或活化。TIMPs与各MMPs结合亲和力如下表1（J Cell Biochem. 2017 Nov; 118(11): 3531–3548.）。
 

      可溶性和细胞外基质相连的TIMPs与细胞外和跨膜MMPs的催化结构域形成抑制性相互作用，保护细胞间粘附，并阻断侵袭（图1A）。跨膜MMP‐14的二聚体形式与TIMP‐2形成受体复合物，该复合物负责MMP‐2的激活。proMMP‐2通过其C末端PEX结构域与TIMP-2结合，未受抑制的MMP‐14亚基部分对proMMP-2进行蛋白水解，切除Pro-MMP结构域从而激活MM-2（图1B）。TIMP‐1与proMMP‐9或MMP‐9的PEX结构域形成C末端结构域相互作用，保护proMMP‐9免受激活和激活后的猝灭活动（图1C）。

图1. TIMPs调控MMPs的功能和活化
 

      TIMPs广泛分布于多种组织和器官。MMP或TIMP水平的改变可改变MMP/TIMP比值，引起MMP活性的净变化。TIMPs抑制MMP，从而降低ECM蛋白的降解。

(三) TIMPs与其他蛋白的互作

      TIMPs除了抑制MMPs外，还可以抑制更广泛的金属蛋白酶，以及其他互作蛋白。下图2仅包括实验验证的互作（图2）。

 

      图2. 描述四个TIMP相互作用的交叉图。 ADAM ：去整合素和金属蛋白酶；ADAM-TS：带血小板反应素基序的ADAM，AGTR2：血管紧张素II受体2型；EFEMP1：EGF的纤维蛋白样细胞外基质蛋白1；IGF-1R：胰岛素样生长因子1受体；LRP1：低密度脂蛋白受体相关蛋白1；MMP：基质金属蛋白酶，MT：膜型；NE：中性粒细胞弹性蛋白酶；VEGFR2：血管内皮生长因子受体2。

(四) TIMPs参与的病理过程

      TIMPs与MMPs调控的心肌细胞外基质（ECM）重构是心脏健康和疾病研究中的一个成熟范例。在心力衰竭的分泌性生物标志物中，TIMP-1和TIMP-4是最常被讨论的TIMP家族成员。缺血性心肌病中TIMP-1水平最高。

      TIMPs家族成员被认为是促癌金属蛋白酶的天然抑制剂。然而，临床和最近的功能研究表明，它们中的一些与不良预后相关，并有助于癌症的进展和转移。例如TIMP1过度表达或TIMP3沉默与癌症进展或患者预后不良相关。TIMPs参与中枢神经系统发育、可塑性和病理学方面。此外，TIMPs具有生长因子活性、抗血管生成活性和凋亡调节活性等。

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