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       转化生长因子β（TGF-β）是属于转化生长因子超家族的多功能细胞因子，它的关键功能是调节炎症过程，尤其是在肠道。TGF-β在干细胞分化以及T细胞调节和分化中也起着至关重要的作用。由于其在免疫和干细胞调节和分化中的作用，它是在癌症、自身免疫性疾病和传染性疾病领域中高度研究的细胞因子。TGF-β超家族包括内源性生长抑制的蛋白质；TGF-β表达的增加通常与许多癌症的恶性肿瘤以及对TGF-β的细胞生长抑制反应的缺陷有关。然后其免疫抑制功能占主导地位，促成肿瘤发生。其免疫抑制功能失调也与自身免疫性疾病的发病机制有关，尽管其作用是由其他存在的细胞因子的环境介导的。

 

      尽管TGF-β在调节关键的细胞活动中很重要，但目前仅知道少数几种TGF-β激活途径，并且尚未很好地理解建议的激活途径背后的完整机制。蛋白酶，整联蛋白，pH和活性氧只是激活TGF-β的目前已知因素中的少数。众所周知，这些激活因子的干扰会导致TGF-β信号水平失控，从而可能引起多种并发症，包括炎症，自身免疫性疾病，纤维化，癌症和白内障。

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      与LAP结合的活性TGF-β与LTBP形成复合物，后者与原纤维蛋白非共价结合。TGF-β的活化是通过TGF-β-LAP与上皮细胞上的整合素αvβ6和/或DC和内皮细胞上的整合素αvβ8结合而发生的。显示了一种可溶性TGF-β激活剂，它可能代表炎症细胞因子，可以上调这两种整合素或整合素介导的TGF-β激活所需的其他辅因子。

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①参与细胞外基质（ECM）合成/组装的基因突变，例如Fibrillin-1（FBN1），导致TGF-β和TGF-β潜在复合物的基质螯合受损过度的TGF信号传导，最终导致遗传性疾病，例如马凡综合症（MFS）和僵硬皮肤综合症（SSKS）。

 

②潜伏期相关肽（LAP）编码区域的突变会增加活性TGF-β的释放，并引起卡莫拉蒂-恩格尔曼病（CED）。

 

③编码TGF-βI和II型受体（TβRI/ II）的基因突变导致TGF-β配体的代偿性合成，并导致Loeys-Dietz综合征（LDS）。

 

④SKI抑制子的突变，例如SKI，会过度激活TGF-β信号，并导致Shprintzen Goldberg综合征（SGS）表型。

 

信号传导的概述

      一旦从潜伏期相关肽（LAP）潜在的TGF-β结合蛋白（LTBP）复合物中释放出来，TGFβ1的同型二聚体就会与TGF-β受体2（TGFR2）结合，然后募集并激活TGFR1。然后，活性TGFR1使Smad2和Smad3磷酸化，后者与Smad4形成复合物并易位至细胞核。该复合物的Smad3组分直接与基因启动子结合，以诱导纤维化分子的转录，包括α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA），I型胶原和基质金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP），它们可诱导成肌纤维细胞活化和基质沉积。另外，Smad3可以诱导纤维化微RNA（miRNA）和长非编码RNA（lncRNA）转录，同时间接抑制抗纤维化miRNA的转录。最后，Smad3可以通过影响DNA和组蛋白的表观遗传修饰来增加纤维蛋白原分子的转录。Smad7是Smad2/3的负调节剂，可抑制纤维化。

 

      TGF-β抑制自然杀伤（NK）和CD8 + CTL（细胞毒性T淋巴细胞）的功能，阻断“细胞毒性程序”关键蛋白，例如穿孔素，颗粒酶和细胞毒素。TGF-β诱导Treg和Th17细胞分化，并抑制B细胞增殖和IgA分泌。此外，TGF-β抑制树突状细胞功能，阻断I型巨噬细胞和中性粒细胞的发育，但促进II型巨噬细胞和中性粒细胞，并介导MISC的免疫抑制功能。

（1）TGF-β在T细胞分化中的作用

 

      a|在存在转化生长因子-β（TGF-β）的情况下，对幼稚T细胞的次佳刺激（例如，低毒性T细胞-APC相互作用）将完全抑制白介素2的产生以及随后对T细胞增殖和活化的抑制作用。

 

      b |通过最佳的抗原刺激（例如，高水平的CD28共同刺激，或在未受到TGF-β抑制作用的抗原刺激的T细胞产生的IL-2的存在下）激活天然T细胞。将导致T细胞活化和增殖。尽管如此，TGF-β可能会将T细胞分化为TH1或TH2表型，转变为以IL-2产生和缺乏TH1或TH2效应细胞因子为特征的中央记忆T细胞（Tcm）表型。例如，由先前分化的TH1细胞产生的干扰素-γ（IFN-γ）将阻止TGF-β的抑制作用，从而允许TH1细胞的产生，尽管频率较低。在存在IL-2（例如，由Tcm产生）和TGF-β的情况下，先前分化的TH1和TH2细胞的二次激活将导致这些细胞的克隆扩增增强。

 

（2）TGF-β对多种CD4 + T细胞表型的调节

 

 

      TGF-β的潜在复合物必须被激活才能发挥功能，最近的数据表明，上皮细胞表达的整联蛋白αvβ6和树突状细胞表达的整联蛋白αvβ8在激活TGF-β中起着关键作用。一旦活化，TGF-β在控制抗炎和促炎性T细胞反应中起着重要的作用，其他细胞因子的存在决定了T细胞中TGF-β信号传导的功能结果。

 

（3）TGF-β如何抑制自我反应性T细胞活化的模型

 

 

      A | 抗原呈递细胞（APC）对自身抗原的呈递可以在APC处理凋亡细胞后发生。暴露于凋亡细胞外表面的磷脂酰丝氨酸与APC上的磷脂酰丝氨酸受体（PSR）的相互作用将触发转化生长因子-β（TGF-β）的释放，进而可能抑制自反应性T细胞的活化识别APC表面上的抗原。TGF-β可能通过直接抑制T细胞分化/激活或通过抑制APC的抗原呈递能力来抑制T细胞激活。

 

     B | 通过直接的T细胞-T细胞接触，调节性T细胞表面表达的TGF-β可能会抑制识别同一APC表面自身抗原的自反应性T细胞的活化。激活了TReg单元。在这种情况下，APC通过提供特异于TReg细胞和自反应性T细胞的抗原，将在这些细胞之间形成桥梁。或者，在识别APC表面的抗原后，在TReg表面表达的TGF-β可以抑制APC的激活，并且实际上将其转变为“调节性APC”。一旦“失活”，这种APC可能会抑制识别其表面自身抗原的自反应性T细胞的激活。

 

 

（1）造血层次

 

 

      造血细胞以分级的方式分化，顶部的HSC产生各种类型的祖细胞，这些祖细胞广泛增殖，最终在层次的底部生成成熟的血细胞。长期HSC（LT-HSC）；短期HSC（ST-HSC）；多能祖细胞（MPP）；普通骨髓祖细胞（CMP）; 普通淋巴祖细胞（CLP）；粒细胞-巨噬细胞-淋巴细胞祖细胞（GMLP）；粒细胞巨噬细胞祖细胞（GMP）；巨核红细胞祖细胞（MEP）; 自然杀手（NK）。红色箭头表示TGF-β刺激增殖，而抑制迹象则表明TGF-β在特定细胞类型或谱系中具有生长抑制作用。

 

（2）TGF-β的双向作用

 

 

      低浓度的TGF-β会刺激My-HSC增殖，而Ly-HSC则受到抑制。不论HSC亚型如何，较高剂量的TGF-β均会抑制增殖，并通过p57Kip2的SMAD2 / 3-SMAD4依赖性表达诱导静止。

 

（3）骨髓中的TGF-β

 

 

      HSC位于骨髓中，位于支持和调节HSC命运选择的特殊壁中。TGF-β被包裹交感神经的雪旺氏细胞激活。巨核细胞也产生大量的TGF-β。靠近雪旺氏细胞和巨核细胞的HSC暴露于TGF-β，并表现出SMAD2/3的激活。

 

（4）TGF-β的激活会在骨骼重塑期间募集间充质干细胞（MSC）

 

      TGF-β1从骨基质释放并在破骨细胞介导的骨吸收过程中被激活，从而形成梯度。TGF-β1诱导MSC迁移至骨重塑部位，从而使骨吸收和形成耦合。骨吸收性微环境还提供了指导MSC谱系特异性分化的信号（例如IGF-1）。此外，PTH协调局部因子的信号传导，从而调节细胞活动，包括骨髓中的MSC，T细胞和其他PTH响应细胞的活动，以协调骨骼重塑。

 

      转化生长因子-β（TGF-β）家族在神经诱导中的作用

      在晚期胃化过程中，在外胚层内指定神经管，但以表皮为代价。中胚层（组织器）分泌骨形态发生蛋白（BMP）和淋巴结拮抗剂，以导致神经分化。

 

       TGF-β在上皮细胞系统中的生长控制

 

      TGF-β在非上皮细胞系统中的生长控制

 

 

图解说明参与TGF-β诱导的细胞凋亡的信号传导中间体和转录靶标的示意图：

所显示的事件已在不同的细胞类型中进行了描述。虚线表示潜在的间接关系。

07

 

TGF-β与组织稳态

 

 

 

TGF-β靶标及其在成熟组织中的作用：

 

 

转化生长因子-β可通过控制各种细胞类型（包括上皮细胞，内皮细胞，基质成纤维细胞和免疫细胞）的增殖以及通过影响这些细胞与组织微环境的相互作用来帮助维持组织稳态。

 

 

 

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